醫療行業解決方案 - 西門子醫療行業解決方案——滿足GMP認證的新華醫療大型滅菌柜控制系統
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新華醫療是集產品設計、研發、生產、銷售于一體的大型綜合性企業，消毒滅菌、制藥設備、放射治療三類產品的規模、技術水平居全國。做為中國大的消毒滅菌設備研制生產基地，新華醫療是國家科委命名的“國家消毒滅菌設備研制中心”，制藥用水浴滅菌器已達國際先進的技術水平。
采用西門子S7-300+MP277自動化控制系統的新華醫療大型滅菌柜在國內實現了同時滿足GMP和FDA認證的功能，良好的性價比和穩定的系統性能贏得了國內外知名制藥企業的認可，為我國醫療器械企業的國際化發展指明了新的道路。 前言
新華醫療是集產品設計、研發、生產、銷售于一體的大型綜合性企業，消毒滅菌、制藥設備、放射治療三類產品的規模、技術水平居全國。做為中國大的消毒滅菌設備研制生產基地，新華醫療是國家科委命名的“國家消毒滅菌設備研制中心”，制藥用水浴滅菌器已達國際先進的技術水平。 制藥設備現狀 GMP認證規范
GAMP可追溯性“V”模型 在GAMP中，自動化系統的文件必須遵從“V”模型，“V ”模型表示了三個主要驗證行為與設計過程的聯系。引發驗證過程的文件是用戶要求規范（URS），它描述系統應完成的功能。功能設計規范（FS）描述系統的功能并關聯操作驗證，對每個主要參數進行檢測。此外，文件還包括系統構建和安裝元件的測試內容，主要包括安裝驗證（IQ）、操作驗證（OQ）和性能驗證（PQ）。項目整個生命周期的不同階段，要執行計劃的、系統的總結，還要進行對于標準和需求的設計總結評價。系統驗證完畢開始運行后，對硬件和軟件的性能以及文件的日常檢測可以確保系統處于良好的運行狀態。 滿足GMP認證的滅菌柜
傳統濕熱滅菌柜由于采用按鈕或文本顯示器、水銀式溫度計和機械式壓力表等，在溫度、時間和壓力監測，記錄器和控制儀相互獨立，排水和泄漏測試，空氣的去除，蒸汽的穿透和蒸汽的質量，負載的位置以及過度滅菌等方面存在精度差、反應速度慢等系列的問題。 成熟穩定的控制系統
滅菌柜控制系統結構總圖 新華醫療的滅菌柜控制系統采用西門子“S7-300 315F-2DP PLC +MP277”的主控結構，包括壓力控制器、記錄儀以及其他元件組成完整的控制系統。滅菌過程的溫度、壓力、時間、過程階段、預置參數等均在觸摸屏顯示器中自動顯示，并配有微型打印機進行打印工作過程參數以便于歸檔、備查，設計過程滿足FDA和GAMP 5要求，同時提供壓蒸汽滅菌柜的相關驗證文檔。此外，該控制系統配備了一套完整的自測及校正程序。 滅菌柜性能優勢 FS（Functional Specification）：描述了系統的詳細功能。FS連到OQ，可測試規定的所有功能。 DS（Design Specification）：設計規范寫明系統的建立過程，有時有分為HDS（硬件設計規格）和SDS（軟件設計規格）。 PQ（Performance Qualification）：性能驗證檢查設備的各種性能是否符合用戶的URS要求。
ES（ Electronic Signatures ）電子簽名也稱作“數字簽名”,是指用符號及代碼組成電子密碼進行“簽名”來代替書寫簽名或印章,它采用規范化的程序和科學化的方法,用于鑒定簽名人的身份以及對一項數據電文內容信息的認可。 取得成果 展望未來
醫療器械行業是一個多學科交叉、知識密集、資金密集型的技術產業，進入門檻較。2009年我國通過的《關于深化醫藥衛生體制改革的意見》以及《2009-2011年深化醫藥衛生體制改革實施方案》表示將在三年內累計投入8500億元用于醫療改革，這將加速醫療器械行業市場的迅猛增長。目前我過醫療裝備行業技術水平較低，產值只占的3%，不論是產能還是研發都遠不能滿足市場的需求。同發達國家相比，我國醫療器械技術含量不，大部分屬于中低端產品，技術不足、穩定性欠佳等問題成為制約其發展的瓶頸。
面對新一輪醫改帶來的機遇與挑戰，山東新華醫器械股份有限公司作為國家消毒滅菌設備的龍頭企業努力掌握關鍵技術、提核心競爭力，其自主設計研發的各類大中型滅菌柜200多個品種,年產量3000多臺，占中國市場的60%以上，其中大型水浴滅菌柜約占90%，新華醫療滿足GMP認證的大型滅菌柜不但滿足國內醫療器械市場的需求，而且在國際市場取得了良好的口碑。目前產品已大量替代了進口，并越來越多的銷往各地。
我國制藥滅菌設備工業由于起步較晚，和國外的同類產品相比還存在一定的差距，特別是在一些端產品上，技術和理念較為落后、創新力度不夠。此外，根據節約型社會的發展趨勢，藥品的新包裝形式不斷出現，其滅菌工藝也需要更新或改進，也對國內的滅菌設備生產企業提出了新的要求。
面對新的市場需求，國內一些滅菌設備生產企業引進先進的加工制造及檢測設備，保證滅菌設備零部件的加工質量。為了保證滅菌柜主體和密封門的焊接質量，新華醫療器械股份有限公司采用了機器人焊接技術，并使用內窺鏡檢測儀檢測滅菌柜管路的焊接效果。
此外，經過十幾年的發展和進步，制藥企業和藥機企業都已接受GMP認證的理念，對滅菌設備的驗證也提了認識。國內滅菌設備的驗證文件由初的壓力容器資料和簡單的使用說明書發展到目前包含DQ、OQ、PQ、PV等文件，安裝手冊，操作手冊，維修手冊，軟件安裝手冊，外購配置清單及外購件的使用說明書，過程控制文件，壓力容器資料等。
GMP《藥品生產質量管理規范》(Good Manufacture Practice，GMP)是藥品生產和質量管理的基本準則，適用于藥品制劑生產的全過程和原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序。大力推行藥品GMP，可以大限度地避免藥品生產過程中的污染和交叉污染，降低各種差錯的發生，提藥品質量。目前我國制藥企業申請的國際GMP認證主要包括：美國FDA、澳大利亞TGA和歐盟的GMP認證。
在醫藥制造領域，有很多內容需要驗證，比如：儀表、系統清潔、滅菌等等。驗證的目的是建立“文檔化證據”，提供可信度的保證，使設備的所有部分在生產線上都能夠可靠的工作，GMP認證可以幫助制藥企業實現快速有效的系統驗證。
GAMP（優良自動化生產規范）指南在GMP的基礎上，以既周到又有效的方式建立起符合所有目前法規的自動化系統，突出了系統集成壽命的周期驗證，成為制藥工程集成中自動控制系統主要遵從的規范。 
驗證是對生產工藝的預期評估，以保證系統的工藝在規定的操作和控制條件下得到質量穩定、一致的產品，即為提供有依據的保證而去獲取充分的證據。工藝控制是實現驗證目標的關鍵，工藝驗證中消毒滅菌的驗證是藥品生產驗證的重要內容，由于藥物的消毒滅菌是在滅菌失敗危險的大限度和滅菌藥物變質危險的大限度之間實現平衡，這就要求滅菌柜具有較的度和重現性。
針對以上問題，新華醫療推出滿足GMP規范的端脈動真空滅菌柜，該系列滅菌柜采用了西門子“S7-300 PLC +MP277” 自動控制系統的設計方案，在生物工程、醫療衛生、實驗動物、制藥行業等領域得到廣泛應用。這得益于其如下幾個方面的主要特點：
1、滅菌柜內殼采用優質不銹鋼，自動等離子專機焊接，機械鏡面拋光，美觀、耐腐蝕；
2、密封門采用電動升降，氣動密封結構，安全可靠，操作簡單、輕便；
3、脈動方式強制排除滅菌室內冷空氣,物品滅菌徹底、效率、干燥效果好；
4、管路系統選用了進口不銹鋼角座閥和不銹鋼內拋光管件，自動管焊機焊接，管路易清洗、無死角；
5、按照GMP規范加工制造，具有完善的文件體系；
6、微電腦控制自動運行、記錄、打��；
7、進口配置，系統運行可靠；
8、不銹鋼內車、外罩。
談及為何選擇西門子的PLC+HMI系統，新華醫療制藥設備廠主任工程師姚工說道：“不僅僅是西門子系統較的性價比、穩定的控制系統以及快速響應的技術支持與服務，更重要的是西門子MP277觸摸屏可以實現電子簽名功能，保證了操作過程的可追溯性，滿足了FDA的要求�！� 
滅菌柜采用前后面板觸摸屏（MP277）操作系統，嚴格保證了滅菌區域的無菌操作，同時使用純蒸汽對裝載在內室的滅菌物品進行滅菌，通過在夾套通入工業蒸汽進行保溫和干燥，以及夾層通入水對內室進行降溫，采取隔離措施使壓蒸汽滅菌柜的裝載端和卸載端有效隔離。
滅菌柜的安全系統包括安全泄放裝置、電氣安全裝置和壓力安全連鎖裝置。前者用安全閥作為蒸汽壓泄放裝置；電氣安全裝置主要包括漏電保護、過載保護、多電壓保護，保證用電安全；壓力安全連鎖裝置主要保證操作者的安全，此外還有滅菌柜雙扉的連鎖裝置，保證不能同時打開雙門，確保滅菌柜前后操作間的潔凈要求。
設備送電后的起始界面顯示設備的名稱，柜內壓力，夾層壓力，柜內溫度，夾層溫度等。在起始界面放置滅菌操作按鈕和系統管理，分別設置訪問權限，實現畫面的切換。權限的控制功能主是利用按鈕的安全訪問級別來實現，當對按鈕進行安全保護后，點擊按鈕后會彈出用戶名和密碼的對話窗口，只有用戶輸入正確的用戶名和密碼后，才能進入相應的鏈接。
在觸摸屏系統管理操作界面上通過設置級管理員可以對所有的按鈕進行操作，從而擁有大的權限；通過點擊“模塊校正”進入模塊校正界面后，可以對正在使用的所有溫度和壓力進行偏差校驗；通過點擊“用戶管理”可以實現對現有用戶的密碼修改、權限修改、用戶刪除等操作。
系統的打印功能由兩部分完成，一部分由打印機實現，通過PLC直接連接打印機實現滅菌工藝及滅菌流程的記錄，比如打印設定的滅菌時間、滅菌溫度、滅菌壓力、干燥時間、排氣時間、脈動上限、脈動下限、脈動次數、操作員號、工作開始時間、滅菌過程中每隔一定時間后內室溫度、內室壓力等值；另一部分通過記錄儀完成，用來記錄包括P10、PT1、PT2、T1’、T2’在內的四個溫度和一個壓力，并自動將數據存儲到記錄儀的存儲卡內。
1、不同工藝的滅菌控制功能
滅菌柜除了具有常用的BD、保壓測試程序外，每種工藝都有相對應的程序，整個系統多達20余套程序�？刂七^程中采用多種參數控制，使設備的溫度均勻性更，控制過程更加合理。
2、滿足ISPE（國際制藥工程協會）的GAMP 5規范的驗證系統
系統的開發過程依據GAMP 5,從客戶的URS出發，開發過程中各個階段的資料配套齊全，具有完善的資料體系。
URS（User Requirement Specification）：描述了系統計劃。URS的批準版本應該在整個開發生命周期被維護。用戶公司的URS可能只包括必要要求，也可能包括理想的要求。這些要求與PQ連接。URS是形成基礎要求的關鍵部分。
IQ（Installation Qualification）：安裝驗證檢查是否提供了正確的設備和系統。
OQ（Operational Qualification）：操作驗證檢查設備的各種操作性能是否滿足設計要求。
3、滿足美國FDA要求的ERES（電子記錄和電子簽名）
ERES （ Electronic Records and Electronic Signatures）電子記錄和電子簽名： ERES是美國聯邦法規21CFR part11，該法規規定了生產過程中所涉及的計算機處理系統應該如何處理數據并保證數據是正確而非偽造，目的是為了用電子記錄代替紙質記錄，用電子簽名代替手寫簽名，便于生產記錄數據的保存、傳遞和審核。
ER（ Electronic Records ）電子記錄功能是通過把需要記錄的數據存儲在觸摸屏上的存儲卡（SD卡）上實現。這種方式讀取數據不太方便，并要求數據存儲時不能斷電，否則容易損壞存儲卡。電子記錄的另一種方式是把需要記錄的數據存儲到與PLC相連的U盤上，這種方式數據的保密性較差。
目前滅菌柜上的電子簽名主要是通過操作權限分級密碼控制實現，一般把操作權限分為操作員、工藝人員、管理人員三級。
操作人員權限：可以進行開關門、啟動和停止程序、確認報警等基本操作。
工藝人員權限：可以進行各種工藝參數的修改。
管理人員權限：可以進行溫度、壓力校正等各種操作。
電子簽名主要記錄工藝人員修改參數的詳細信息，這些信息存儲在觸摸屏（MP277）的存儲卡（MMC卡）上，并通過西門子的相關軟件進行數據審核，一旦記錄不可更改，保證系統每一步操作的可追溯性，這也是西門子MP277獨有的功能。
4、警報安全控制
控制系統有近100個不同的報警連鎖，通過前后面板的觸摸屏，方便、直觀地提供設備的各種狀態信息，大限度地保證了設備和操作人員安全，便于操作。
5、過濾器的在線滅菌和完整性測試
端脈動真空滅菌柜配有除菌空氣過濾器，為保證過濾效果，系統定期對過濾器進行在線滅菌和完整性測試。在線滅菌采用自動方式，有專門的閥門、測溫探頭和在線滅菌程序。過濾器的完整性測試使用專門的完整性測試儀，滅菌柜上留有測試接口，供用戶做完整性測試使用。
6、斜率控制保證壓力均勻變化
進汽、排汽采用斜率控制，保證所滅藥品不因壓力的劇烈變化而產生變形。
7、獨立的過程記錄裝置
端脈動真空滅菌柜為提滅菌記錄可靠性，在普通滅菌柜數據記錄系統（通過300系列CP340模塊直接連接打印機）之外增加了單獨的有紙記錄儀，使控制和記錄完全獨立。
8、廢水和廢汽處理
端脈動真空滅菌柜為了避免對環境或其他設備產生不良影響，對廢水和廢汽的排放都有相應要求。首先，滅菌柜采用下進汽方式，徹底滅菌前任何廢水不外排，氣體的排放經過PALL過濾器，保證不產生環境污染；其次，不直接排放溫蒸汽，直到冷卻成液態水，并和其他廢水進一步冷卻到允許的溫度才能排放。因此系統增加了一些針對裝置（水箱、冷凝器或換熱器）和控制程序，確保廢水和廢汽的排放符合要求，另外前后端嚴格隔離，滿足潔凈級別要求。
“西門子S7-300 PLC +MP277”的主控系統滿足了GMP對滅菌設備在驗證和生產過程中，監測或記錄溫度探頭與控制溫度探頭分別設置、設置的位置通過驗證確定、每次滅菌均記錄滅菌過程的時間／溫度曲線等要求。采用的自控和監測系統經過驗證符合關鍵工藝要求。系統可以記錄自身以及工藝運行過程中出現的故障，操作人員可以監控故障的發生，并定期將獨立的溫度顯示器讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜對照。
也正是因為選擇了西門子MP277觸摸屏，才使得新華醫療的端脈動真空滅菌柜滿足了電子簽名功能，實現了系統的可追溯性，從而滿足了FDA認證的要求。西門子MP277是業內為數不多的具有滿足GMP認證和FDA認證功能的觸摸屏之一，其良好的性價比和穩定的性能為新華醫療贏得了包括天津華立達、齊魯制藥、蘇州輝瑞、深圳賽諾菲在內的中外知名制藥企業的青睞。目前該滅菌柜系統不僅得到國內知名藥企的肯定，而且得到了歐美制藥巨頭的關注，并終紛紛向新華醫療拋出合作的橄欖枝。目前該系統以每年有幾十套的速度遠銷歐美，成為新華醫療全面開拓國際市場的奠基石。
新華醫療作為首家在醫療器械行業擁有國家級企業技術中心和“ＡＡＡＡ”級標準化良好行為的企業，自主研發的端脈動真空滅菌柜在國內實現了同時滿足GMP和FDA認證的功能。為我國醫療企業的國際化發展開拓了新的道路。
目前國內無菌制劑生產中使用的滅菌設備普遍采用自動控制方式，國內脈動真空滅菌設備的主要技術、性能指標已經接近或達到國際先進水平，但在設備性能的穩定性與可靠性方面與國外先進水平還有一定的差距。設備的穩定性主要體現在控制系統方面，控制系統是整個設備穩定工作的核心。
除了選用可靠性的PLC、HMI、元器件來提系統的可靠性之外，還應該通過采用冗余式的設計方案來進一步提系統的可靠性。冗余式的控制系統一般采用熱備份的方式來實現冗余，當主控系統發生故障時，立即切換到備份系統，實現主控系統和備份系統的平穩切換，進一步提設備運行的可靠性。
由于醫療器械行業自身的特性，系統的可靠性處于無與倫比的地位。目前國內醫療器械企業面對醫療改革的發展契機，應積極推進技術創新，研制更多滿足國內外制藥企業需求的產品，推進醫療器械行業向更的目標發展。新華醫療采用西門子主控系統的端脈動真空滅菌柜自2008年投放市場以來，客戶遍及全球，并得到國際知名制藥企業的一致好評，也給我國醫療器械企業指明了新的發展方向。
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